Cellular & Molecular Biology Letters | 线粒体功能障碍与骨骼肌再生

导读

在年轻人中，线粒体通过展现高效的能量反应来促进肌肉再生，从而推动MuSCs的增殖和激活。这一过程会诱导出具有时间和空间特异性的基因表达模式，多种表观遗传调控因子参与对其的调节。相比之下，衰老会通过破坏线粒体稳态和各种代谢过程来损害肌肉干细胞的再生能力。活性氧（ROS）的过度积累和mtDNA的释放会加剧细胞损伤，而渐进性的能量不足则会阻碍肌肉干细胞的自我更新和激活。

MuSCs是长寿命的成年组织驻留干细胞。尽管它们代谢率低且抗氧化能力强，但在肌纤维收缩过程中，这些长寿命细胞特别容易受到线粒体产生的活性氧ROS的影响。这种终身暴露于ROS的情况，再加上衰老过程中它们抗氧化能力的下降，使得老年MuSCs的基因组和mtDNA更容易受到损伤，进而导致线粒体功能障碍和基因组不稳定。mtDNA的损伤尤为严重，因为它缺乏保护性组蛋白，且修复机制不完善，容易受到ROS攻击并积累突变，这会破坏电子传递链（ETC）复合物的编码和组装，降低ATP合成效率，导致线粒体功能障碍。与ROS水平升高相关的ETC功能障碍会触发功能受损的MuSCs与驻留肌纤维直接融合。这种通过融合介导的代谢缺陷MuSCs的自我清除，会导致与年龄相关的干细胞池耗竭，从而通过逐渐侵蚀克隆形成潜能，对再生储备的维持构成潜在威胁。此外，氧化应激还会导致线粒体膜电位降低，引起线粒体体积肿胀和形态改变，最终可能导致线粒体破裂和细胞色素C释放，触发细胞凋亡，这无疑对有助于肌肉恢复的MuSCs是有害的。

衰老骨骼肌再生过程中的线粒体功能：

线粒体生物发生是细胞为应对更高的能量需求和偏好而增加线粒体数量和大小的过程，这涉及mtDNA的复制、转录和翻译，亚细胞结构之间的磷脂转运，以及通过线粒体内外膜调控的蛋白质转运机制将核编码蛋白导入线粒体。线粒体生物发生会随年龄增长而减少。

线粒体自噬是一种由PINK1/Parkin介导的自噬过程，可选择性地清除多余或受损的线粒体。大多数研究认为，肌肉衰老会导致线粒体自噬受损，并且由于线粒体自噬受损导致的线粒体信号调控持续减弱也可能阻碍线粒体生物发生。缺乏运动的虚弱个体的骨骼肌中，线粒体自噬相关基因Parkin、ATG7、BECN1和BNIP3的表达降低；并且p62和BNIP3的蛋白水平随年龄增长而增加，且与肌肉大小呈负相关。在不同的临床前实验中，已经观察到ROS过度产生在与年龄相关的线粒体自噬损伤中的重要性。在骨骼肌中，随着年龄增长，PINK1/Parkin途径明显受损，并且该途径在对抗与年龄相关的线粒体功能障碍中起着至关重要的作用。小鼠中Parkin缺乏会导致成年动物骨骼肌出现类似衰老的表型，而Parkin过表达可增加老年小鼠骨骼肌中的线粒体酶活性和线粒体含量，并减轻与年龄相关的氧化应激；PINK1缺失会减少MuSCs中线粒体PARKIN的募集和线粒体自噬，这伴随着自我更新的增加和以过早激活为代价的肌肉再生能力的逐渐丧失。与此一致的是，在老年萎缩肌肉中观察到Parkin水平降低，缺乏运动的个体也表现出同样的缺陷。在肌肉组织中，线粒体自噬有助于肌肉干细胞分化和肌肉再生，并且激活线粒体自噬已被证明可以补充小鼠衰老MuSCs的再生能力。这表明MuSCs再生能力随年龄下降部分归因于线粒体信号调控的减弱。

尽管氧化应激和线粒体自噬在衰老过程中的相互作用尚未完全明确，但新兴研究越来越凸显线粒体自噬在对抗氧化损伤中的细胞保护作用。值得注意的是，线粒体自噬积极调控MuSC衍生肌纤维中中央成核和残留细胞器的重塑。越来越多的证据表明，线粒体自噬既是哺乳动物骨骼肌中与年龄相关的线粒体病理的标志，也是衰老过程中呼吸链缺陷和致病性mtDNA突变积累的关键调控机制。Parkin被认为是线粒体质量调控的关键因素之一，研究表明，其介导的线粒体自噬在骨骼肌再生、MuSC分化中起着关键作用，并且是MuSCs分化所必需的。实际上，随着时间的推移，线粒体自噬往往会趋于静止，而线粒体自噬失败会进一步引发“衰老”，这在一定程度上解释了MuSCs功能的逐渐丧失，即线粒体更新受损会产生更高水平的ROS，清除其中一部分ROS可以在一定程度上提高MuSCs的适应性。通过清除这部分ROS，可以在一定程度上提高MuSCs的适应性。此外，随着衰老的发生，骨骼肌中的线粒体自噬同时受PGC - 1α的调节。

线粒体衍生囊泡（MDV）通常被认为是与有缺陷的线粒体自噬以及线粒体蛋白和mtDNA分子降解受损相关的质量控制的重要组成部分。对于患有肌肉减少症的虚弱老年人，MDV分泌减少可以用线粒体功能障碍来解释，即线粒体质量控制（MQC）通量受损或线粒体损伤过于严重，无法由MDV处理。

线粒体动力学是肌肉再生过程中MuSCs命运转变的基础。衰老会导致 MuSCs 中线粒体分裂失衡，从而使ETC失调，同时氧化磷酸化和自噬的稳态被破坏，氧化应激增加，进而导致 MuSCs 增殖减少和功能丧失，引起肌肉再生障碍。线粒体分裂通过调节线粒体氧化磷酸化和线粒体自噬，在肌肉再生过程中 MuSCs 的增殖中起着至关重要的作用，但这种分裂机制在衰老过程中逐渐失效。这为解释衰老引起的肌肉再生受损提供了新的视角，并提供了一种针对线粒体分裂稳态监测和调节以及药物治疗的新治疗选择。

干细胞从静止状态向增殖状态的转变通常伴随着线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR），在线粒体未折叠蛋白反应中，线粒体激活分子伴侣和蛋白酶系统以应对蛋白质错误折叠。有害线粒体基因组的积累和ROS的产生所造成的损伤会同时激活mtUPR，从而缓解线粒体中折叠蛋白的积累。有研究指出，mtUPR会随着衰老过程而积累，而造血干细胞的干性则会不断丧失。衰老诱导的质量控制程序的功能障碍可能会对干细胞造成严重打击。