Frontiers in Psychiatry | 线粒体功能障碍加剧抑郁状态

文章来源：《Frontiers in Psychiatry》

关键词：天玑济世；Phecdamed；线粒体自噬；抑郁症；T细胞；Tregs

抑郁症是一种普遍存在的精神障碍，具有兴趣丧失、消极反刍和疲劳等特征，且发病率、死亡率和致残率都很高，是一个日益突出且给世界带来沉重负担的重大公共卫生问题。

研究背景

抑郁症的发病机制尚不清楚，目前的观点主要集中在单胺类神经递质紊乱、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能失调、神经营养因子缺乏、免疫炎症反应和肠道微生物紊乱等方面。尽管在该领域开展了广泛研究，但复杂精神障碍的确切病因仍未阐明。抑郁症患者的T细胞亚群组成异常，表现为T细胞向效应或终末分化偏移，调节性T细胞（Tregs）减少，提示存在免疫衰老或耗竭样表型。T细胞亚群异常的程度与疾病的严重程度和治疗结局相关。T细胞功能障碍不仅受其表型改变的影响，线粒体功能障碍也可能参与其中。

T 细胞的激活、增殖和分化是由细胞代谢的改变所驱动的，其中线粒体起着核心作用。线粒体分裂和，不断重塑其质量、形态、大小和功能。许多报道都强调了线粒体质量在控制细胞命运方面的重要性。细胞在受到不利刺激时会发生线粒体重塑和功能转变。作为氧化磷酸化（OXPHOS）、ATP 产生和氧消耗的驱动因素，线粒体膜电位（MMP）的改变也会导致线粒体功能障碍，引发一系列细胞损伤。此前的研究已证实，抑郁症患者的 T 细胞中存在过度氧化应激和能量代谢受损的情况。

文章信息

近期，湖南中医药大学第一临床医学院、湖南省第二人民医院科教部Biqiong Ren研究团队在Frontiers in Psychiatry发表了Mitochondrial mass and low mitochondrial membrane potential percentage of CD8+ T cell subsets are implicated with therapeutic effect in depressive disorder，本研究纳入了40名被诊断为抑郁症的住院患者，在入院和出院时采集外周血样本。采用流式细胞术监测抑郁症患者T淋巴细胞亚群的比例，结合各亚群的中位荧光强度，使用淋巴细胞线粒体功能分析软件计算线粒体质量（MM）和低线粒体膜电位比例（MMP^Low，%）。进一步将患者分为常规住院组（住院时间≤21天）和长期住院组（住院时间>21天），以探讨住院时长与线粒体变化之间的潜在关联。结果表明，CD8+ T细胞亚群的线粒体改变可能代表着伴随抑郁症临床改善的免疫代谢适应性变化。CD8+ T淋巴细胞的MM和MMP^Low可能作为评估抑郁症治疗反应的初步生物标志物。

该研究最终有40名患者被纳入，所有患者均被诊断为抑郁症且愿意接受住院治疗。住院21天内出院的抑郁患者定义为接受了更有效治疗的患者，并将治疗时间小于或等于21天的患者定义为常规住院组，治疗时间超过21天的患者定义为长期住院组。研究人员比较了两组患者的临床特征。两组在基线人口统计学或临床特征方面无显著差异。

研究人员分析了抑郁症患者治疗前后T淋巴细胞亚群的计数和百分比差异，流式细胞术结果显示，这些T淋巴细胞亚群的相对比例保持稳定。然而，在比较各亚群的绝对细胞计数时，发现住院治疗后CD4+Tcm、CD4+Tem和CD8+Tem的数量显著减少，而其他亚群无显著变化。这表明，尽管T细胞亚群的相对组成没有改变，但特定的记忆亚群可能因治疗或住院相关因素而发生了数量上的收缩。

线粒体代谢是驱动T细胞分化的关键调节节点，其功能障碍可能通过改变免疫反应模式参与抑郁症的病理过程。分析并比较了抑郁症患者（n = 40）治疗前后T淋巴细胞分化亚群的MM和MMP^Low情况。与基线水平相比，CD4+Tcm的MM有显著变化（P < 0.01），在CD8+T细胞分化亚群中，Tn、Tcm、Tef和Tem有统计学差异（P < 0.05），且治疗后均呈上升趋势。住院治疗后，抑郁症患者的CD4+Tn、CD8+Tn、CD8+Tcm和CD8+Tem细胞的低线粒体膜电位显著降低（P < 0.05）。这些降低可能表明线粒体功能和能量代谢得到改善。

另外，短期住院组在治疗后，Tn、CD4+ Tcm、CD8+ Tn、CD8+ Tcm、CD8+ Tef和 CD8+ Tem亚群的 MM 显著增加。短期住院组特定 T 细胞亚群中观察到的 MM 增加，可能初步反映了更快速的临床改善与良好的免疫代谢适应之间的潜在关联。

线粒体作为生物能量细胞器，通过提供ATP满足生物体的大部分能量需求。在健康个体中，不同的免疫细胞亚群具有不同水平的能量代谢，这可以通过MM以及MMP来反映。正常的MMP是线粒体氧化磷酸化和ATP产生的先决条件，MMP的稳定有利于维持细胞的正常生理功能。上述研究发现，接受有效治疗的抑郁症患者外周血T淋巴细胞的线粒体能量代谢水平发生了显著变化，确切地说，有效治疗有助于线粒体功能的恢复。而在后续患者研究中，发现抑郁症患者在治疗期间各CD8⁺ T细胞亚群的MMP^Low结果总体呈下降趋势，这似乎与实际疗效没有直接关联，而仅与住院时长有关。对此分析的原因可能是，一些精神药物含有抗氧化成分，它们可直接提高线粒体活性，也可能通过抗炎、抗氧化作用或调节线粒体基因表达来保护线粒体活性。总的来讲，CD8⁺ T细胞的线粒体改变与抑郁症患者的治疗反应性相关，并且可能反映了抑郁症中观察到的低度炎症状态伴随的免疫代谢变化。

文章小结

综上与抑郁症患者T淋巴细胞亚群以及MM和MMP相关的机制。应激诱导的外周T淋巴细胞亚群线粒体功能障碍导致抑郁症患者出现免疫改变。抑郁症患者的慢性应激会破坏不同CD4+和CD8+ T细胞亚群内的MM和MMP，损害细胞代谢和活化。通过有效的抗抑郁治疗恢复这些亚群的线粒体功能，可能通过使免疫反应正常化来缓解抑郁症状。相反，持续的线粒体功能障碍可能会持续引发慢性炎症，加重抑郁状态。