Molecular Medicine | 线粒体功能障碍加重膝骨关节炎进展

骨关节炎（OA）是一种影响多个关节的慢性退行性疾病，主要特征为关节软骨进行性退化，以及软骨下骨和周围滑膜结构的病理改变。

01  研究背景

临床上，骨关节炎常见于膝关节、髋关节以及手足关节，其中膝关节的发病率最高。在膝骨关节炎（KOA）的进展过程中，软骨损伤被广泛认为是最关键的病理改变之一，涉及软骨细胞凋亡、细胞外基质降解、自噬调节异常和线粒体功能障碍等机制。除了遗传和代谢因素外，异常的机械应力刺激也是能够调节软骨细胞状态并影响KOA进展的一个重要因素。研究表明，过度的机械应力可上调软骨细胞中机械敏感离子通道Piezo1的表达，从而增加软骨细胞凋亡并导致软骨退变。

Piezo1是一种机械敏感的阳离子门控通道，负责感知外部机械应力并将其转化为细胞内钙内流，从而调节包括细胞增殖、衰老、分化和死亡在内的生理和病理过程。研究人员发现，对髓核细胞施加高强度机械力会导致Piezo1表达增加，同时自噬相关标志物如LC3和Beclin - 1的水平降低。这表明Piezo1在机械应力刺激下会抑制细胞自噬，并且可能在与KOA相关的软骨损伤中发挥作用。值得注意的是，Piezo1 介导的钙内流会破坏细胞内钙稳态，进而损害线粒体功能，主要表现为膜电位改变和大量活性氧（ROS）释放。

线粒体自噬是线粒体质量控制的关键机制，它通过清除受损的线粒体和过量的 ROS，维持线粒体功能。同样，自噬激活通过回收受损的细胞成分来调节氧化应激，从而促进细胞存活。研究表明，自噬和线粒体自噬在多种疾病过程中发挥着重要作用，包括骨关节炎、心血管疾病和神经系统疾病。

02  文章信息

近期，江苏省中医院骨科Nongshan Zhang研究团队在Molecular Medicine发表了Piezo1 induces mitochondrial autophagy dysfunction leading to cartilage injury in knee osteoarthritis，采用了多种技术，在体内和体外实验中评估机械应力对膝关节软骨的影响，在跑步机运动干预后的小鼠软骨中观察到Piezo1表达升高，软骨组织有明显损伤，表面光滑度降低。外部机械应力显著降低了软骨细胞中细胞外基质的合成，这可能是通过抑制线粒体自噬水平，导致线粒体功能障碍增加，并诱导促凋亡蛋白和促炎细胞因子的产生。总的来说，机械应力通过Piezo1介导的软骨细胞自噬功能障碍和凋亡损伤诱导细胞外基质降解，促进膝骨关节炎进展。

03  文章内容

在本研究中，研究人员使用细胞拉伸装置对原代软骨细胞施加机械应变，并比较了不同强度和持续时间的机械刺激的影响。结果发现，在10%拉伸应变下处理12小时的软骨细胞中，Piezo1表达显著上调。基于这一结果，对软骨细胞施加机械应力，随后的体外实验表明，Piezo1过表达调节了Bax、Bcl - 2和Beclin - 1的表达，以及LC3 - II/I比率，从而影响软骨细胞的活力。具体而言，Piezo1过表达加剧了应激诱导的细胞凋亡和自噬抑制。这些发现表明，Piezo1可能是机械刺激与细胞死亡之间的中介，而抑制Piezo1可减轻机械应力诱导的软骨细胞凋亡，并延缓膝关节骨关节炎进展中的软骨退变。

为了阐明Piezo1在软骨细胞中的具体作用，研究人员使用选择性抑制剂GsMTx4在机械应力加载期间阻断Piezo1的激活，结果显示，GsMTx4可减少机械应力下软骨细胞的凋亡并促进自噬，从而提高细胞存活率。以上的这些结果表明，介导软骨细胞凋亡和自噬的机械转导途径可能依赖于Piezo1的表达。

在对软骨细胞施加拉伸应力的过程中，研究人员观察到线粒体ROS生成增加，线粒体膜电位发生改变。随后的透射电子显微镜观察显示，受应力刺激的软骨细胞线粒体形态发生改变，同时自噬体数量相对减少，这表明可能与软骨细胞凋亡等后续事件存在潜在关联。

为了研究 Piezo1 在机械应力下影响软骨细胞自噬的潜在机制，研究人员检测了 GsMTx4 处理后经典自噬相关信号通路表达的变化。结果表明，GsMTx4 上调了软骨细胞中受抑制的 PINK1、Parkin 和 BNIP3 的表达，同时减轻了线粒体损伤和细胞凋亡。这些结果表明，降低 Piezo1 的激活可能改善机械应力下的线粒体自噬功能障碍，并减轻软骨损伤。

最后，研究人员在跑步机运动诱导的KOA小鼠模型上进行了体内实验，以研究抑制Piezo1对软骨组织的保护作用。结果显示，对KOA小鼠进行GsMTx4治疗可减轻外周血液循环炎症，改善软骨侵蚀和损伤，并减少软骨细胞凋亡。这些发现证实，下调Piezo1可抑制过度机械应力诱导的细胞凋亡，从而延缓KOA的病理进展。

04  文章小结

综上所述，过度的机械应力负荷可能会激活Piezo1通道，导致软骨细胞自噬功能受损和凋亡性损伤，最终加剧KOA的进展。同样也启示我们，通过调节线粒体自噬，以改善线粒体功能障碍，是抑制KOA疾病进展的重要治疗方向。