喜报 | 公司科研再创佳绩!两篇高水平论文揭示TJ0113靶向线粒体自噬治疗肝病新机制

 

关键词:天玑济世;Phecdamed;线粒体自噬;Mitophagy;TJ0113;代谢功能障碍相关脂肪性肝炎;MASH;急性肝衰竭;ALF

 

近日,我司科研领域再传喜讯,科研团队凭借卓越的科研实力与不懈的努力,在权威学术期刊上成功发表了两篇高水平论文。这两篇论文深度揭示了TJ0113靶向线粒体自噬治疗肝病的新机制,为肝病治疗领域带来了革命性的突破,标志着公司在生物医药研发领域迈出了坚实的一步。

 

线粒体在细胞能量代谢中起着核心作用,它们参与坏死性细胞死亡和程序性细胞凋亡,对细胞代谢和存活至关重要。线粒体自噬(Mitophagy)作为一种细胞保护机制,通过清除多余或功能失调的线粒体来平衡细胞内稳态,并维持线粒体数量的精细调节。

 

01 研究背景

 

肝脏,作为人体内最大的消化腺,是体内物质能量代谢的中心站,在调节代谢、解毒、蛋白质合成和免疫反应等生理过程中扮演着核心角色,对维持生理稳态至关重要。然而,多种因素如病毒、酒精、代谢物、毒素等均有可能损害肝脏功能,导致急性或慢性损伤。面对这一挑战,目前尚不清楚药物激活线粒体自噬能否有效逆转肝脏损伤,且缺乏有效的线粒体自噬诱导剂。

 

在此背景下,TJ0113作为一种新型的线粒体自噬诱导剂应运而生。在线粒体损伤的情况下,TJ0113能够与高浓度的活性氧(ROS)结合,诱导Parkin转录水平上升,进而介导Parkin富集到损伤线粒体,启动线粒体自噬过程,选择性清除损伤线粒体,同时不影响正常线粒体,从而恢复细胞内稳态。

 

02 文章信息

 

Chun-Lian Huang等人于International Immunopharmacology 1 在线发表了《TJ0113 attenuates fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by inducing mitophagy》,于Redox Biology 2 在线发表了《TJ0113-induced mitophagy in acute liver failure detected by Raman microspectroscopy》,证明了TJ0113是治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和急性肝衰竭(ALF)的候选药物。

 

▲ 1《International Immunopharmacology》是国际免疫药理学领域的权威期刊,位列中科院医学大类2区,JCR免疫学Q1分区

 

▲ 2《Redox Biology》是氧化还原生物学领域的国际顶尖期刊,JCR分区Q1、中科院生物学1区TOP期刊,最新影响因子达10.7。

 

03 文章内容

 

(1)代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH):

MASH以前也被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),影响了31 %以上的世界人口,对全球公共健康构成重大威胁。线粒体功能障碍与MASH的进展密切相关,许多研究表明,MASH患者和实验小鼠肝脏中存在线粒体损伤累积。肝脏内受损线粒体的持续累积,不断引发ROS的过度生成,导致肝脏氧化应激,进而加剧了脂质积累和纤维化。此外,过量的ROS激活了NLRP3炎症复合体,促进了caspase1的裂解和激活,进一步促进了促炎细胞因子IL-18和IL-1β的成熟。在炎症反应和线粒体功能障碍的共同作用下,肝脏遭受更为严重的损伤,最终可能发展为终末期肝纤维化和肝硬化。因此,清除受损线粒体可能是治疗MASH的一个潜在策略。

本研究考察了TJ0113对MASH的潜在治疗作用,结果显示TJ0113诱导线粒体自噬,改善了MASH小鼠的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、脂肪变性、纤维化改变和炎症。TJ0113 的保护作用是通过 parkin/PINK1 和 ATG5 信号通路激活线粒体自噬,并抑制 MASH 小鼠中的 NF-κB/NLRP3 信号通路。研究发现 TJ0113 在体内外诱导线粒体自噬且不诱导细胞凋亡,线粒体自噬水平升高可减少线粒体损伤并下调 TGF-β1/Smad 信号通路,从而减轻 MASH 纤维化。

 

 

线粒体适应性完全丧失,线粒体代谢缺陷可导致ROS过度产生,加剧炎症和细胞死亡。在这项研究中,MASH小鼠的肝细胞在线粒体电子显微镜下显示不规则肿胀、长度缩短和嵴断裂。此外,MASH小鼠肝细胞的线粒体动力学失衡,线粒体融合和分裂的关键分子发生改变。在MASH模型组中,Drp1表达升高,而Opa1和Mfn2表达降低,这可能表明线粒体分裂增加。TJ0113治疗显示出线粒体融合增加,逆转了高脂饮食(HFD)引起的线粒体损伤。研究团队通过检查线粒体自噬标志物的表达水平来研究TJ0113诱导的线粒体自噬水平。体外实验表明,使用不同剂量的TJ0113刺激LX - 2细胞,线粒体自噬标志物呈现出剂量依赖性变化。在高脂饮食诱导的MASH小鼠中,TJ0113治疗诱导线粒体自噬以清除受损的线粒体。此外,研究团队探讨了TJ0113诱导线粒体自噬的机制。结果表明,TJ0113可通过经典的parkin/PINK1途径诱导线粒体自噬。

 

长期喂食高脂肪饮食会导致小鼠肝脏出现脂肪变性、炎症浸润和纤维化。通过 HFD 构建的 MASH 模型已被广泛应用。使用 HFD 诱导的 MASH 肥胖小鼠模型进一步验证了 TJ0113 的效果,TJ0113 治疗显著改善了 HFD 喂养小鼠的胰岛素抵抗,降低了空腹血糖水平,提高了葡萄糖耐量。此外,TJ0113 还减轻了 MASH 小鼠的体重和肝脏重量,改善了肝功能和肝脏病理症状,减少了肝脏脂质积累,并抑制了肝脏的炎症浸润。

 

纤维化是MASH的一个关键病理特征。本研究结果表明,TJ0113诱导的线粒体自噬显著抑制了肝组织中α-SMA、胶原蛋白-1、TGF-β1及其下游分子的表达,提示TJ0113可能通过诱导线粒体自噬抑制HSC的活化,减少胶原蛋白的积累,减轻肝组织的肝纤维化程度。实验数据进一步表明,TJ0113通过诱导线粒体自噬抑制TGF-β1/Smad2信号通路来抑制HSC的活化,进而阻断LF,而线粒体自噬抑制剂3-MA可阻断这一过程。此外,在肝纤维化的进展过程中,大量的ROS积累,引发氧化应激相关标志物水平升高,导致线粒体损伤增加。研究团队发现TGF-β刺激的LX-2细胞会产生大量的ROS,而TJ0113可减轻ROS的积累,但3-MA会逆转TJ0113的作用。这表明,TJ0113治疗可能有助于抑制ROS的积累,从而减轻MASH纤维化。

 

受损的线粒体可通过多种机制引起炎症,其中NF-κB/NLRP3信号通路是关键的调节因子。本项研究中,研究团队发现线粒体损伤会引发ROS生成增加,促进NF-κB/NLRP3信号通路的激活,进一步释放和分泌促炎性细胞因子和趋化因子,招募炎症细胞,加剧疾病进展。TJ0113治疗可阻断NLRP3炎性小体的激活以及NF-κB和下游促炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达。这些发现表明,TJ0113主要通过阻断炎症因子的释放和NF-κB/NLRP3炎症信号通路来减轻炎症反应。

 

(2)急性肝衰竭(ALF):

肝脏是药物代谢和排泄的主要器官。药物性肝损伤已成为急性肝衰竭(ALF)和肝移植的主要原因之一。ALF是一种医疗紧急情况,暴发性肝功能不全会导致临床病情迅速恶化且死亡率高。无论病因如何,严重的肝细胞线粒体功能障碍和持续的肝脏炎症反应是ALF的主要特征。因此,增强线粒体自噬和调节肝脏炎症是预防和治疗ALF的一种有前景的策略。

 

本研究中的结果为TJ0113诱导的线粒体自噬有效缓解ALF中线粒体功能障碍提供了直接证据。在体内实验中,给予TJ0113的thioacetamide(TAA)诱导ALF小鼠线粒体损伤减轻且稳态得以恢复。TJ0113通过PINK1/Parkin和ATG5通路靶向诱导线粒体自噬。TJ0113主要影响ALF小鼠肝脏的脂代谢和核苷酸代谢。RNA测序显示,TJ0113治疗通过调控PI3K/AKT信号通路减少ALF小鼠的细胞凋亡和炎症反应。TJ0113治疗改善了ALF小鼠的肝功能、病理组织学改变及生存率。

 

 

 

ALF的发病机制涉及多个阶段,包括异常的脂质积累和脂质过氧化、不受控制的无菌性炎症以及大量肝细胞死亡。本项研究中,研究团队使用TJ0113治疗TAA诱导的ALF小鼠,发现线粒体自噬标志物升高,而TOM20降低。随后,考察了与线粒体自噬的经典和非经典途径相关分子的表达。结果表明,TJ0113可通过PINK1 / Parkin和ATG5信号通路诱导线粒体自噬。此外,还发现了ALF小鼠中8 - OHdG表达增加,表明存在严重的氧化性DNA损伤。电子显微镜显示,TAA处理后线粒体出现不规则肿胀、长度缩短和嵴断裂。线粒体是高度动态的细胞器,受融合和分裂过程的调节。这些形态变化与线粒体动力学相关标志物(如Drp1、Opa1和Mfn2)的表达变化相一致,表明线粒体倾向于分裂,而TJ0113的治疗改善了线粒体的适应性。总之,TJ0113诱导线粒体自噬以改善线粒体适应性,并改善ALF小鼠的存活、肝功能和组织病理学变化。

 

研究团队借助组织学分析来进一步探究 TJ0113 改善ALF的具体机制。代谢组学分析结果表明,TAA 和 TAA + TJ0113 组之间的差异代谢物以脂质和类脂物质为主。KEGG 富集分析显示,这些代谢物主要富集在脂质代谢中。线粒体是在调节肝细胞的氧化还原、脂质代谢和细胞死亡中起重要作用的细胞器。TJ0113 可通过调节肝组织中的脂质代谢来调控 ALF 进程。使用 RNA-seq 进一步探究了 TJ0113 对 TAA 诱导的 ALF 小鼠肝脏基因的改变。通过 RNA 测序,得出结论,TJ0113 诱导的线粒体自噬激活调节了 ALF 小鼠体内模型中的 PI3K/AKT 信号通路,从而调节炎症和细胞凋亡。

 

研究团队使用 TJ0113 进行预处理后持续检测线粒体功能变化。在 TAA 建模前 1 小时给予 TJ0113 以诱导线粒体自噬后,持续监测小鼠尾静脉血液。结果表明TJ0113 处理组的Raman信号呈现出先增加后减少的趋势,在处理后 24 小时达到峰值,高于对照组,在处理后 30 小时达到峰值,低于对照组。这些结果表明,TJ0113 可以诱导线粒体自噬以减少线粒体损伤,从而改善 ALF。同样在 2 型糖尿病患者的血液中也得到了类似的结果。

 

脓毒症合并多器官衰竭及脑水肿仍是ALF患者的主要死亡原因,而早期检测和适当干预可改变ALF的病程。研究发现,反映氧化还原状态的线粒体功能在脓毒症患者的骨骼肌和腿部肌肉中严重受损。检测腓肠肌线粒体氧化还原状态可早期识别和预测ALF的结局。研究团队持续监测小鼠腓肠肌线粒体以评估治疗效果。通过评估建模前1小时、建模后4小时和建模后12小时给予TAA后小鼠腓肠肌线粒体的Raman信号,研究团队发现TJ0113预处理及ALF早期给药对ALF进展具有治疗作用。

 

04 文章小结

 

TJ0113作为一种新型的线粒体自噬诱导剂,在NASH和ALF模型中显示出改善肝脏损伤的作,为治疗肝脏疾病提供了一种新思路,具有潜在的临床应用价值。

 

创建时间:2025-05-15 16:41
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