公司培训 | 蛋白聚集体研究分享：AD治疗新靶点TRIM11

二、培训内容概述

01 背景介绍

阿尔茨海默病（AD）是一种严重的神经退行性疾病，目前缺乏有效的疾病缓解治疗方案，其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白形成的神经纤维缠结（NFTs）。这些病理变化导致神经元功能逐渐丧失，进而引发认知障碍和行为异常。近年来，越来越多的研究表明，蛋白质质量控制（PQC）在AD的发病和治疗中扮演着重要角色。与此同时近期研究发现TRIM （tripartite motif）蛋白可能参与蛋白质质量控制。在人中有超过70种TRIM蛋白，其在维持神经元健康和AD治疗中的潜力值得探索。本研究系统地筛选了77种TRIM家族蛋白成员，发现TRIM11显著缓解tau病理特征、减缓行为和认知障碍，提示TRIM11为AD治疗的潜在靶点。

02 研究思路与内容 

在本次培训中，主讲人详细介绍了TRIM11在AD中的研究思路及最新进展。研究团队通过体外筛选、对比分析、机制探讨及模型验证等一系列科学手段，确定了TRIM11在维持tau蛋白正常生理功能、缓解AD病理特征中的关键作用。

1、体外筛选与对比分析：

研究团队首先通过体外实验系统的筛选人源77种TRIM家族成员发现TRIM11能有效降低tau蛋白水平且作用最强。进一步地通过通过免疫印迹以及免疫荧光染色方法比较正常人与AD患者的脑组织中TRIM11和tau蛋白的蛋白水平发现，TRIM11在AD患者中的表达水平显著下调，且与tau病理染色强度呈负相关。

2、机制探讨：

为了深入了解TRIM11如何影响tau蛋白的降解，研究团队对其作用机制进行了深入探讨。结果发现，TRIM11能够直接结合tau蛋白，并通过多种机制促进其保持可溶的正常生理状态。这些机制包括sumo修饰促进溶酶体降解、分子伴侣功能促进正确折叠以及解聚tau聚集体等。

3、模型验证：

为了验证TRIM11在AD治疗中的潜力，研究团队在体外培养神经元以及多种体内AD动物模型中进行了相关实验。结果显示，TRIM11能够显著抑制tau蛋白的聚集和神经纤维缠结的形成，从而维持神经元健康与连接。在PS19小鼠模型（表达家族遗传tau P301L突变体）、PS19感染PFF加速tau疾病模型、3×Tg-AD模型中，通过脑立体定位注射TRIM11/GFP慢病毒方法验证表达TRIM11是否存在显著治疗效果。结果发现TRIM11实验组在上述3种AD小鼠模型中相较于GFP对照组显著抑制tau病理特征，减缓神经炎症以及神经元丧失，减轻认知和行为障碍。

03 研究总结

该研究发现TRIM11在AD小鼠模型中具有显著治疗效果并解析了其作用机制，提示TRIM11是一个有潜力的新靶点，为tau疾病治疗及发病机制的研究提供新方法与思路。

三、培训总结与未来展望

本次培训不仅加深了我们对TRIM11在AD中作用的理解，还为后续的研究提供了新的方向和思路。比如TRIM11表达是受到高度调控的且在AD患者中表达下调，理论上通过高通量筛选上调TRIM11小分子化合物有望成为治疗AD的潜在药物。另外，TRIM11在其他神经退行性疾病（如额颞叶痴呆、帕金森病等）中的治疗作用值得探索。未来，我们将继续探索蛋白聚集体相关的靶点以及通路，通过结合表型筛选以及机制解析探索小分子药物缓解神经退行性疾病的创新性治疗方案。

四、参考文献

Zhang ZY, Harischandra DS, Wang R, Ghaisas S, Zhao JY, McMonagle TP, Zhu G, Lacuarta KD, Song J, Trojanowski JQ, Xu H, Lee VM, Yang X. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease. Science. 2023 Jul 28;381(6656):eadd6696.