FASEB Journal | 韩飞团队发现UMI-77诱导线粒体自噬有望治疗慢性肾脏病与肾纤维化

 

线粒体自噬受损会加重肾脏纤维化

在慢性肾脏病(CKD)的发展过程中,肾小管间质纤维化为其常见的结局。肾纤维化程度与肾功能和肾脏病预后直接相关。然而到目前为止,肾纤维化的治疗仍然是一个巨大的难题。虽然大量的研究显示肾小管上皮细胞(TEC)损伤、炎症细胞浸润、成纤维细胞活化等参与了肾脏纤维化的发展,但其发病机制尚未完全阐明。TECs作为肾脏的主要组成部分,其受损会释放损伤相关的分子模式和促炎细胞因子,从而引发炎症。炎症反过来可能会加速TECs的损伤,形成放大回路,导致进行性肾损伤和肾脏纤维化。越来越多的证据显示,在CKD的过程中肾小管上皮细胞中的线粒体损伤与肾纤维化的进展密切相关。线粒体自噬,作为一种选择性自噬的形式可以去除异常的线粒体以维持线粒体的稳态,而线粒体自噬能力受损会加重肾脏纤维化。

 

最新研究成果

2022年4月25日FASEB Journal在线发表了浙江大学医学院附属第一医院韩飞团队的最新研究成果:Mitophagy induced by UMI-77 preserves mitochondrial fitness in renal tubular epithelial cells and alleviates renal fibrosis 该研究发现,UMI-77作为一个新的线粒体自噬诱导剂可以在模型小鼠中显著延缓肾脏纤维化。首次证明了,线粒体自噬在慢性肾病向肾脏纤维化发展过程中的重要作用。诱导线粒体自噬可以通过抑制炎症通路NF-kB的激活以及削弱TGF-β1/Smad 信号通路,从而抑制纤维化的发生,改善疾病的病理特征,促进肾脏恢复。这项研究为应用线粒体自噬诱导剂治疗慢性肾脏病提供了强有力的理论依据,并为后续的肾脏病药物的开发提供了新的思路。

 

图片来源于网络

 

首先韩飞团队发现在单侧输尿管梗阻导致的慢性肾病模型中(UUO),线粒体发生了损伤。在应用线粒体自噬诱导剂UMI-77后,线粒体得到了恢复。之后,他们检测肾脏纤维化的标记蛋白Fn发现,UMI-77显著抑制了Fn的表达,并抑制了UUO模型的肾脏纤维化。通过对纤维化发生发展中的主要通路TGF-β1/Smad2/3 的检测发现,UMI-77显著抑制了此通路的激活。同时,炎症与凋亡也被显著抑制。最后,他们在肾小管上皮细胞中证明了UMI-77可以显著抑制TGF-β1导致的纤维化,并提示UMI-77是一种安全有效的线粒体自噬诱导剂。

天玑济世开发了具有自主知识产权的线粒体自噬诱导剂小分子化合物TJ0113,该化合物在临床前多种疾病动物模型中展示了极大的治疗潜力,已向中美药品监管机构递交了Pre-IND meeting申请,预计今年下半年进入I期临床研究,并有望为肾病、自身免疫性疾病和衰老相关疾病等患者提供新的治疗方案。

 

文案编辑:岑旭峰

 

 

公司简介

天玑济世成立于2021年8月,同年成为未来科技城海内外高层次人才创新创业重点项目。公司目前是一家临床阶段生物医药公司,专注于线粒体自噬技术的原创新药的研发及产业化。公司有多条研发管线并行,目前主要在研项目有小分子选择性线粒体自噬诱导剂、肿瘤免疫增强剂等,均为全新靶点或机制。

天玑济世在2022年度荣获浙江省“科技型中小企业”及“创新型中小企业”双重认定。目前公司已递交专利11项、软著10项,已经获得授权软著8项。

天玑济世开发了具有自主知识产权的线粒体自噬诱导剂小分子化合物TJ0113,该化合物在临床前多种疾病动物模型中展示了极大的治疗潜力,已向中美药品监管机构递交了Pre-IND meeting申请,预计今年下半年进入I期临床研究,并有望为肾病、自身免疫性疾病和衰老相关疾病等患者提供新的治疗方案。
创建时间:2023-03-20 15:03
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