线粒体自噬受损会加重肾脏纤维化

在慢性肾脏病(CKD)的发展过程中，肾小管间质纤维化为其常见的结局。肾纤维化程度与肾功能和肾脏病预后直接相关。然而到目前为止，肾纤维化的治疗仍然是一个巨大的难题。虽然大量的研究显示肾小管上皮细胞(TEC)损伤、炎症细胞浸润、成纤维细胞活化等参与了肾脏纤维化的发展，但其发病机制尚未完全阐明。TECs作为肾脏的主要组成部分，其受损会释放损伤相关的分子模式和促炎细胞因子，从而引发炎症。炎症反过来可能会加速TECs的损伤,形成放大回路，导致进行性肾损伤和肾脏纤维化。越来越多的证据显示，在CKD的过程中肾小管上皮细胞中的线粒体损伤与肾纤维化的进展密切相关。线粒体自噬，作为一种选择性自噬的形式可以去除异常的线粒体以维持线粒体的稳态，而线粒体自噬能力受损会加重肾脏纤维化。

最新研究成果

2022年4月25日FASEB Journal在线发表了浙江大学医学院附属第一医院韩飞团队的最新研究成果：Mitophagy induced by UMI-77 preserves mitochondrial fitness in renal tubular epithelial cells and alleviates renal fibrosis 该研究发现，UMI-77作为一个新的线粒体自噬诱导剂可以在模型小鼠中显著延缓肾脏纤维化。首次证明了，线粒体自噬在慢性肾病向肾脏纤维化发展过程中的重要作用。诱导线粒体自噬可以通过抑制炎症通路NF-kB的激活以及削弱TGF-β1/Smad 信号通路，从而抑制纤维化的发生，改善疾病的病理特征，促进肾脏恢复。这项研究为应用线粒体自噬诱导剂治疗慢性肾脏病提供了强有力的理论依据，并为后续的肾脏病药物的开发提供了新的思路。

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首先韩飞团队发现在单侧输尿管梗阻导致的慢性肾病模型中(UUO)，线粒体发生了损伤。在应用线粒体自噬诱导剂UMI-77后，线粒体得到了恢复。之后，他们检测肾脏纤维化的标记蛋白Fn发现，UMI-77显著抑制了Fn的表达，并抑制了UUO模型的肾脏纤维化。通过对纤维化发生发展中的主要通路TGF-β1/Smad2/3 的检测发现，UMI-77显著抑制了此通路的激活。同时，炎症与凋亡也被显著抑制。最后，他们在肾小管上皮细胞中证明了UMI-77可以显著抑制TGF-β1导致的纤维化，并提示UMI-77是一种安全有效的线粒体自噬诱导剂。

天玑济世开发了具有自主知识产权的线粒体自噬诱导剂小分子化合物TJ0113，该化合物在临床前多种疾病动物模型中展示了极大的治疗潜力，已向中美药品监管机构递交了Pre-IND meeting申请，预计今年下半年进入I期临床研究，并有望为肾病、自身免疫性疾病和衰老相关疾病等患者提供新的治疗方案。