Cell | 空间转录组图谱揭示：免疫球蛋白相关衰老成为衰老的关键标志物

文章来源：《Cell》
关键词：天玑济世；Phecdamed；线粒体自噬；Mitophagy；空间转录组学，衰老，细胞衰老，免疫球蛋白，免疫球蛋白G（IgG）

01 导读

生物体具有精密的组织结构，数十亿细胞在器官、系统及整体层面协调运作，形成功能单元。在衰老组织中，分子与细胞层面的变化会破坏空间结构，导致功能非均衡衰退。研究这些时空动态变化有望揭示新的衰老机制及潜在治疗靶点。解析组织层面衰老机制的关键在于，探索衰老如何影响完整组织细胞微环境中的分子与细胞动态。

02 研究背景

衰老细胞的积累与组织功能衰退存在因果关联。这类细胞释放促炎因子（如细胞因子和趋化因子），统称为衰老相关分泌表型（SASP），可损害邻近正常细胞并驱动年龄相关疾病发生。然而，衰老细胞在器官内及跨器官间均存在地理分布和分子特征的异质性。因此，分析衰老细胞的定位、微环境及其与邻近细胞的相互作用，对揭示衰老驱动因素及识别潜在干预靶点具有重要意义。

03 文章信息

中国科学院动物研究所与器官再生与重建重点实验室，刘光慧教授研究团队在Cell在线发表了《Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging》，研究构建了老年雄性小鼠九种组织的深度空间转录组图谱。IgG可诱导巨噬细胞和小胶质细胞进入促衰老状态，从而加速组织衰老；而靶向降低IgG水平能有效缓解雄性小鼠多组织衰老表型。本研究以高分辨率空间视角描绘衰老进程，揭示了免疫球蛋白相关衰老在衰老机制中的关键作用。

04 文章内容

▶ 多组织细胞类型的空间分子图谱
样本准备与实验设计：
模型： 采用C57BL/6J雄性小鼠。
年龄对比： 设置年轻组（2月龄）和年老组（25月龄）。
组织范围： 选取9个关键器官（海马体、脊髓、心脏、肺、肝、小肠、脾、淋巴结、睾丸），以涵盖神经系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、免疫系统和生殖系统。
该技术路线的核心逻辑是，首先在多个器官中确认与衰老相关的宏观和细胞水平变化，然后利用先进的Stereo-seq技术，在相同类型的组织样本上生成高分辨率空间转录组数据，从而系统地绘制出衰老过程中不同细胞类型在组织原位的空间分布变化图谱，为理解衰老的异质性和复杂性提供了坚实的数据基础。

▶ 雄性小鼠组织中与衰老相关的空间结构紊乱
提出创新性量化指标：基于空间转录组数据，定义了一个新指标——组织结构熵（OSE），用于精确测量组织结构的无序程度。解决组织空间结构紊乱难以量化的问题。比较年轻与年老雄性小鼠的多种组织，验证OSE在衰老过程中的有效性及普遍性，明确证实衰老组织中OSE显著升高，尤其是在海马体、脾脏、淋巴结和肝脏中。深入机制与关联分析：通过分析高OSE区域的细胞组成和功能状态，揭示高OSE区域（R-OSEhigh）的生物学特征，发现小胶质细胞、巨噬细胞、浆细胞等免疫细胞在R-OSEhigh区域特异性富集。补充采集4、13、19月龄小鼠的多个组织样本进行高精度空间转录组分析，确证了OSE随年龄增长而逐步升高、细胞身份随之减弱的趋势，使发现更具说服力。

▶ 雄性小鼠组织中空间解析的年龄相关基因表达改变
对年轻与年老小鼠的多个组织进行差异表达基因（DEGs）识别，结果发现，绝大多数衰老相关DEGs的表达具有强烈的空间和细胞类型特异性。例如，在海马体、心脏、肝脏等器官的特定功能区域（如神经祖细胞区、心室心肌、肝小叶1区），以及脾脏白髓和淋巴结滤泡的特定免疫细胞（T细胞、B细胞）中，均观察到显著变化。即使在同一细胞类型内（如心肌细胞、肝细胞），衰老相关基因表达也因具体空间位置（如心室与心房、肝小叶不同区域）而呈现异质性。功能富集分析进一步揭示，上调DEGs主要与慢性炎症相关，下调DEGs则富集于线粒体功能障碍和代谢失调（如脂肪酸代谢）等通路。最终，通过空间功能映射，研究将特定功能紊乱精确地定位到具体空间位置和细胞类型，如将线粒体功能减弱和凋亡增强定位到海马体DG、CA1-3亚区的神经细胞，以及将能量代谢紊乱定位到肝脏肝小叶特定区域的肝细胞。

▶ 雄性小鼠组织中SSS及其生态位的空间定位
通过整合公共数据库与本次实验的差异表达基因数据，为组织空间点计算“衰老评分”，并将评分最高的前5%区域定义为衰老敏感位点（SSS）。这些SSS是功能失调的核心区域，其衰老评分呈现峰值并向周边梯度递减，且与组织结构紊乱、细胞身份模糊的区域高度重合。分子层面，SSS附近炎症反应剧烈，而远离区域则细胞功能逐步恢复。在不同器官中，SSS的主要构成细胞具有特异性，尤其在脾脏和淋巴结中，浆细胞是其绝对主导成分，这一发现通过组织染色得以证实。多时间点动态分析进一步显示，SSS的相关特征随月龄增加而加剧，证实了其作为随年龄稳定出现的衰老核心“热点区域”的因果意义。

▶ 表达免疫球蛋白的细胞与衰老敏感位点（SSS）建立共生系统，免疫球蛋白积累作为衰老的一项标志
通过多阶段技术路线，系统揭示了免疫球蛋白积累作为新型衰老标志的核心证据。首先，在衰老敏感位点（SSS）中发现免疫球蛋白相关基因（如Igkc）普遍且显著上调，并在蛋白与体液层面验证其随年龄累积。其次，空间分析显示，在脾脏、淋巴结等淋巴器官中，高表达Ig的浆细胞与SSS高度共定位；而在海马体等非淋巴器官中，Ig表达则聚集于SSS外围的结构细胞，提示衰老可能赋予非免疫细胞表达Ig的能力。最后，通过多时间点、性别比较、衰老干预及跨物种验证，研究证实IgG积累是一个年龄依赖性、可干预、且在人类中同样存在的动态过程，从而确立了其作为哺乳动物保守性衰老标志的重要地位。

▶ IgG作为促衰老因子发挥作用
基于衰老组织中巨噬细胞与IgG阳性细胞空间相邻的观察，提出了“年龄相关的IgG积累可能驱动巨噬细胞衰老”的假设。体外实验证实，IgG能直接诱导小鼠与人类巨噬细胞出现衰老与炎症标志，其机制依赖于其活性构象及Fc受体介导的NF-κB等通路激活。为确立因果关系，研究在动物体内进行了正反验证：一方面，向年轻小鼠注射外源IgG足以在多个组织中诱发衰老表型；另一方面，使用ASO药物靶向清除年老小鼠体内的IgG，则能有效缓解衰老。综上，该证据链强有力地证明，IgG积累是驱动组织衰老的关键因素，而降低其水平则成为一种潜在的抗衰老新策略。

05 文章小结

这项研究的技术路线是一个完美的闭环：从构建图谱发现现象（IgG积累）→ 通过体内外实验验证其因果作用 → 最终在人类样本中确认其普适性并升华为新理论。它成功地揭示了衰老的一个此前未被重视的关键机制：免疫系统的重要组分——免疫球蛋白，其生理功能的失衡本身成为了推动衰老的重要驱动力。

原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01201-7